IMUNOGENETIKA

Odhaduje se, že chorobou celosvětově trpí asi 0,5 % populace, frekvence výskytu této alely v bělošské populaci je 7–9 %. Výskyt alely HLA-B27 byl prokázán u 90–95 % všech pacientů trpících Bechtěrevovou chorobou.

První příznaky onemocnění se nejčastěji objeví mezi 18. a 30. rokem života. Onemocnění postupně způsobuje poškození až osifikaci kloubních pouzder a vazů, což vede k omezení hybnosti kloubů. Klinicky se projevuje bolestí a ztuhlostí zpočátku sakroiliakálního skloubení a bederní páteře, zejména pokud je tělo delší dobu v jedné poloze. Může se objevit také bolest hrudníku, zvláště při hlubokém dýchání, častá bývá chronická a těžká únava.

Na přítomnost nemoci mohou upozornit i jiné zdravotní problémy, např. psoriatické změny na kůži a zánět oční duhovky a řasnatého tělesa (u 40 % nemocných), idiopatické střevní záněty (Crohnova choroba a ulcerózní kolitida), autoimunitní onemocnění srdce a aorty, ukládání protilátek (zejména IgA) v ledvinách. Příčina Bechtěrevovy choroby není dodnes zcela jasná, ale je dlouhodobě znám vztah této nemoci s antigenem HLA-B27. Samotná přítomnost alely HLA-B27 Bechtěrevovu nemoc nezpůsobí, k jejímu vzniku jsou třeba ještě další faktory, jejichž podstatu zatím neznáme.

Pravděpodobnost onemocnění je u nositelů antigenu HLA-B27 zhruba 300× vyšší než u jedinců bez tohoto antigenu. Indikací ke genetickému vyšetření je diferenciálně diagnostická rozvaha spojená s klinickými příznaky (jednostranná uveitis přední oční komory, bolesti zad, pozitivní rodinná anamnéza, kožní projevy a přidružené revmatické onemocnění). Molekulárně genetická detekce přítomnosti alely HLA-B27 je indikována především u pacientů s nejednoznačným výsledkem průtokové cytometrie (výsledek je označen jako reaktivní, nikoli pozitivní).

Gen, specifikace: Alela HLA-B27 (Human Leucocyte Antigen)

Typ vyšetřovaného materiálu: krev, bukální stěr

Indikující odbornosti: lékařská genetika, revmatologie, alergologie a klinická imunologie

Onemocnění postihuje sliznici tenkého střeva. Klinický obraz je nicméně různorodý od gastrointestinálních projevů přes extraintestinální (Duhrigova dermatitida) až po asymptomatickou formu.

Celiakie se může manifestovat v kterémkoli věku, často se tak děje po duševní nebo tělesné zátěži – u žen jí může být porod, u obou pohlaví jakákoli operace, většinou mezi 30. a 40. rokem. Do té doby může mít jedinec nevysvětlitelnou anémii, způsobenou poruchou vstřebávání důležitých živin a železa. U dětí převažují gastrointestinální příznaky, neprospívání až porucha růstu a anémie z deficitu železa.

Základem diagnostiky je průkaz protilátek proti tkáňové transglutamináze 2. typu (anti-TG2), která hraje roli v patogenezi celiakie. V době vyšetření však musí pacient konzumovat stravu s lepkem v dostatečném množství (alespoň 15 g/den). Průkaz rizikového genotypu nelze interpretovat jako potvrzení diagnózy celiakie, neboť cca 35–40 % kavkazské populace je HLA-DQ pozitivní, ale jen cca 1 % skutečně během života rozvine celiakii (nízká pozitivní prediktivní hodnota vyšetření).

Definitivní potvrzení diagnózy u dospělých je možné až při enterobiopsii. Genetické vyšetření se proto využívá k vyloučení celiakie v rámci diferenciálně diagnostické úvahy, neboť negativita HLA-DQ2 a HLA-DQ8 diagnózu celiakie prakticky vylučuje (vysoká senzitivita vyšetření). Typizace HLA-DQ se doporučuje provést u pacientů s nejasnou diagnózou, u pacientů s pozitivní rodinnou anamnézou celiakie a u pacientů s onemocněními, které mají asociaci s celiakií. Mezi onemocnění jednoznačně asociovaná s celiakií v dětském věku patří diabetes mellitus 1. typu, juvenilní idiopatická artritida, IgA nefropatie, deficit sérového IgA, autoimunitní tyroiditida, autoimunitní hepatitida, Downův syndrom, Turnerův syndrom a Williamsův syndrom.

Diagnózu bez enterobiopsie stanovuje pouze dětský gastroenterolog na základě splnění všech kritérií. U dospělých pacientů se silným klinickým předpokladem celiakie a vysokou hladinou specifických protilátek je možné zvážit využití genetické HLA-DQ typizace pro potvrzení dg. celiakie bez nutnosti provedení invazivní biopsie.

Celiakie je nevyléčitelné onemocnění, jehož jediná úspěšná léčba spočívá v přísné bezlepkové dietě. Mezi hlavní genetické faktory asociované se vznikem celiakie patří molekuly hlavního histokompatibilního systému MHC (Major Histocompatibility Complex) II. třídy, které jsou nezbytné pro imunitní reakce organismu. Zvýšené riziko rozvoje celiakie pak mají nositelé haplotypů HLA-DQ2 nebo HLA-DQ8, kdy cca 95 % pacientů s celiakií nese haplotyp HLA-DQ2 a zbývajících 5 % haplotyp HLA-DQ8.

Gen, specifikace: HLA alely (Human Leucocyte Antigen) DQA1, DQB1
(haplotypy DQ2cis, DQ2trans, DQ8

Typ vyšetřovaného materiálu: krev, bukální stěr

Indikující odbornosti: lékařská genetika, gastroenterologie a hepatologie, pediatrie (pouze u dětí s antigliadinovými protilátkami
10× nad normu), alergologie a klinická imunologie

Intolerance může vznikat i sekundárně na podkladě jiného onemocnění, např. celiakie. Laktózová intolerance se klinicky prezentuje různorodými intestinálními příznaky jako nadýmáním, břišními kolikami a průjmem po přijetí potravy obsahující laktózu. Odhaduje se, že až 36 % bělošské populace trpí intolerancí laktózy různé intenzity. Intolerance se projevuje v jakémkoli věku a muži i ženy jsou postiženi stejně. Enzym laktáza (phlorizin hydroláza) je kódován genem LCT, který je lokalizován na chromozomu 2q21. Se sníženou aktivitou enzymu jsou asociovány jednonukleotidové polymorfismy C/T-13910 a G/A-22018, které jsou ve vzdálenosti 14 a 22 kb před genem LCT a snižují transkripci genu a tím i hladinu enzymu. Mluvíme pak o laktázové nonperzistenci – intoleranci laktózy. Pokud uvedené polymorfismy nejsou prokázány, případně je prokázán jen jeden, mluvíme o laktázové perzistenci – normální aktivitě laktázy.

Gen, specifikace: Gen LCT, polymorfismy C/T-13910, G/A-22018

Typ vyšetřovaného materiálu: krev, bukální stěr

Indikující odbornosti: lékařská genetika, gastroenterologie a hepatologie, alergologie a klinická imunologie

Incidence tohoto onemocnění není přesně známa, ale uvádí se v rozmezí      1 : 12 000 a 1 : 58 000. Onemocnění je způsobeno deficiencí enzymu aldolázy B. Klinické příznaky se objevují krátce poté, co začne být kojenci podáváno náhradní mléko a ovoce obsahující sacharózu (ta se štěpí na fruktózu a glukózu), případně med.

Příznaky začínají nespecificky zvracením a průjmy s epizodami hypoglykemie. Dlouhotrvající příjem fruktózy může vést k vážnému poškození jater a ledvin, což může mít za následek i smrt (zejména u malých dětí). Léčbou je úplná eliminace fruktózy z výživy a zároveň suplementace vitaminem C, neboť bezfruktózová dieta vyžaduje eliminaci většiny přirozených zdrojů vitaminu C. Ze stravy musí být vyloučen i sorbitol.

Gen ALDOB pro aldolázu B je lokalizován na 9. chromozomu. V tomto genu byly popsány více než tři desítky mutací, v evropské populaci jsou nejčastější mutace A149P, A174D a N334K, které představují více než 85 % všech HFI mutantních alel.

Gen, specifikace: ALDOB (del4E4, p.A149P, p.A174D, p.N334K)

Typ vyšetřovaného materiálu: krev, bukální stěr

Indikující odbornosti: lékařská genetika, gastroenterologie a hepatologie, pediatrie, alergologie a klinická imunologie

Diaminooxidáza je enzym vysoce exprimovaný ve střevě, který v organismu histamin odbourává. Histaminová intolerance znamená zvýšenou hladinu histaminu a projevuje se různorodými symptomy, k nimž patří meteorismus, křeče, průjem, ztížené dýchání, bolesti hlavy, hypotenze, arytmie a příznaky podobné alergické reakci, jako jsou rýma, kopřivka, pruritus a jiné. V rámci diferenciální diagnostiky uvedených obtíží se doporučuje vyšetření aktivity enzymu DAO v krvi a genetické vyšetření dědičné predispozice. Výhodou genetického testu je odlišení mezi primární (genetickou) a sekundární (pravděpodobně reverzibilní) formou intolerance.

Léčbou histaminové intolerance je individuálně nastavená nízkohistaminová dieta (určité množství histaminu ve stravě může pacient tolerovat), případně úplná eliminace histaminu ze stravy. Enzym DAO je kódován genem AOC1, ve kterém bylo popsáno víc než 50 mutací. V kavkazské populaci se vyskytují nejčastěji čtyři mutace: c.-691G>T, c.-594A>T, c.47C>T a c.995C>T, které mění funkčnost uvedeného enzymu.

Gen, specifikace: Gen AOC1 (c.-691G>T, c.-594A>T, c.47C>T, c.995C>T)

Typ vyšetřovaného materiálu: krev, bukální stěr

Indikující odbornosti: lékařská genetika, gastroenterologie a hepatologie, vnitřní lékařství, alergologie a klinická imunologie, pediatrie, PLPDD, všeobecné praktické lékařství